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    新冠肺炎疫情肆虐,通過體外診斷準確識別病人是重中之重.而當前使用的新冠病毒核酸檢測方案,被披露出存在相當比例"假陰性"的檢測結(jié)果.

    天津的一例被確診的病患,曾多次做核酸檢測,前3次檢測結(jié)果皆呈陰性,直到第4次檢測才呈陽性.

    在杭州一所醫(yī)院,有個病人測了6次核酸試劑都為陰性,直到第7次才測出陽性.

    核酸檢測這么高的假陰性概率意味著,每日攀升的確診病例數(shù)之外,或有大量的新冠肺炎病患未被計入.

    那么,新冠肺炎病毒的假陰性到底是如何造成的呢?

    1新冠病毒假陰性是怎么造成的??

    我們用核酸檢測陽性來做金標準確診新冠,這個核酸檢測真的是萬無一失嗎?會不會出現(xiàn)很多假陰性(患者是新冠感染,但是核酸沒檢測出來,報告陰性)?

    而目前出現(xiàn)的一些病例檢測結(jié)果回答了這個問題:核酸檢測不是萬無一失的,假陰性存在,而且概率不低.(好在我所處的地方即使是假陰性患者,按照方案,也是在納入治療的,后續(xù)也是一直在采他們的樣本做核酸檢測,會檢測到患者出院為止.這個核酸檢測的假陰性問題,不會耽誤患者的治療.)

    至于為什么新冠病毒核酸檢測會假陰性,這包含好些方面,我一一說明.

    ①試劑盒檢測限問題

    并不是只要有一個病毒,試劑盒就能檢測出來,只有當采到的患者樣本里的病毒量達到某個值的時候,才能檢測出里面的新冠核酸.

    舉個例子,假如我們從幾千米外去看前面一個地方,那里站著一個人,我們?nèi)庋劭床磺宄抢锏降子袥]有人,或者那到底是個人呢,還是一只貓貓呢?

    但是要是那里不是站著一個人,而是站著一千個人,那我們就看得到了.

    檢測也是,一個病毒檢測不出來,那要是有一千個病毒,那就檢測出來了,這就是檢測限.

    這是檢測原理所決定的,不受人的主觀意愿改變.

    (我本來不會解釋這個的,會解釋是有個朋友問我這方面的問題后,說,你們這個核酸檢測做得太差了吧,居然會有假陰性,我:……)

    雖然所有試劑盒都會存在這個最低檢測限的問題,但根據(jù)試劑盒的好壞,這個檢測限有高有低,在其他指標相同的情況下,檢測限越低的試劑盒,就越好.

    ②患者樣本問題

    根據(jù)上面試劑盒檢測有檢測限問題,那么,采到的患者的檢測樣本,里面病毒越多,就越容易檢測出來,但是,要達到這個標準,其實并不容易.

    A.受病毒自身特性及其導(dǎo)致的患者病程影響

    參考王辰院士的解釋,我們現(xiàn)在還不清楚這個病毒的病程,這些需要臨床醫(yī)生大規(guī)模的數(shù)據(jù)總結(jié),才能找到規(guī)律;而且,有了規(guī)律,也可能不同患者情況也有所不同.

    患者感染病毒后,病毒根據(jù)病程在身體里的情況如何(上呼吸道、下呼吸道、糞便、血液,我還看到有人提是否檢測精液里有無病毒),量是多少,和癥狀有什么關(guān)聯(lián),到現(xiàn)在為止,我沒看到這方面的報道和論文.如果已經(jīng)有了,有人看到麻煩發(fā)給我,我要趕緊學(xué)習(xí).

    由此,要是患者所在的病程攜帶的病毒本身量就很少,那么,想要采到足夠檢測的量,就不行.當然,要是患者攜帶的病毒檢測不出的話,也說明了一個問題,這個患者的感染性也會相對較低.

    這里也解釋了之前很多朋友問我的一個問題:為什么有些患者前期沒檢測出,檢了三四次才檢測出了.那是因為之前患者的樣本里病毒含量太低,或者就是沒有,所以沒檢出.

    B.受采到的患者標本的影響

    根據(jù)《新型冠狀病毒實驗室檢測技術(shù)指南》,對檢測標本采集,標本的種類里有上呼吸道標本(咽拭子、鼻拭子、鼻咽抽取物),下呼吸道標本(深咳痰液、呼吸道抽取物、支氣管灌洗液、肺泡灌洗液、肺組織活檢標本),血液標本,血清標本,后來又增加了糞便、肛拭子.

    在出這個指南的時候,做檢測的老師就發(fā)現(xiàn)一個問題:我們做檢測,但是樣本是由門診/臨床部門采集,檢測部門肯定希望標本很好;但采樣部門面對患者,不一定可以采到好的標本.

    那些標本里,下呼吸道標本是最好的,病毒多,最易檢測出來,但現(xiàn)實情況是,基本上都是上呼吸道標本(比如新京報報道里出現(xiàn)的咽拭子).因為上呼吸道標本更好采,對采樣的護士和患者都更方便;但因為上呼吸道標本里病毒少,檢測就不容易檢出陽性.

    要是上呼吸道標本結(jié)果為陰,這種患者的感染性相比較檢測陽性患者的也會低一些.

    C.受到標本保藏、運送等的影響.

    這個新冠病毒是單鏈RNA病毒,它容易死亡和降解.在采到標本后運送到實驗室檢測的過程中,要是沒有低溫保存,在路上的時間又很長,那么,病毒若是死亡并核酸降解,自然就不容易檢出陽性.

    ③受到檢測過程的影響

    出于生物安全的考慮,保護從事檢測的工作人員,基本上會先將病毒進行高溫滅活后再做后續(xù)實驗.但是這個滅活后再檢測的過程,也會讓陽性率降低.

    我們這邊實驗室現(xiàn)在也很矛盾,一面是檢測人員的安全,一面是檢測陽性率,要怎么抉擇?我們現(xiàn)在是不高溫滅活,直接做.我們自己也和滅活后再檢測做了對比,不滅活,直接提取RNA,陽性率要高一些.

    但這對檢測人員的生物安全的影響,自然也是不言而喻的.

    檢測中除了第一步滅活的影響外,后續(xù)提取RNA和PCR過程,也會因不同操作人員或者使用的試劑以及設(shè)備的不同,而產(chǎn)生一定的影響.當然,這些都是在可控制范圍內(nèi)的.

    ④結(jié)果判讀的影響

    做完檢測后,還需要對結(jié)果進行判讀.

    對如今新冠的核酸檢測,主要有兩個方法,一種是RT-PCR試劑盒檢測,一種是測序.因為RT-PCR更快,所以現(xiàn)在大部分都是使用這個方法.

    RT-PCR采用的檢測特異性區(qū)域主要是3個:開放閱讀框1ab(openreadingframe,ORF1ab)、核殼蛋白(nucleoprotein,N)、包膜蛋白(envelop,E)基因.美國CDC給的是,ORF1ab特異性最高,是確認靶標;N是附加確認靶標;E是一線篩查靶標.(這段看不懂,也不影響理解.)

    這里要怎么對結(jié)果進行判讀,也會因為各實驗室標準不同而有一點差異.但大家不用擔心,在這種結(jié)果上存在任何疑慮的,樣本基本上都會重做,或者讓重新采樣再做.

    由以上可見,這個核酸檢測出現(xiàn)假陰性的問題,是不可避免的.但是,整個完善的診療以及檢測系統(tǒng),能把漏子都堵上.當然,這是在醫(yī)療資源足夠,又質(zhì)控得到保證的情況下.

    2CT到底能不能取代核酸檢測成為金標準?

    前幾天就有專家提出,CT是不是可以完全代替病毒核酸檢測,成為檢測新型肺炎金標準?

    固然CT的高普及性、便捷的操作模式,對肺炎的高靈敏度等可以彌補核酸檢測的缺憾,但是CT的弱點同樣也是突出的——不支持CT作為金標準的理由有三:

    ①CT檢查方式自身的局限性

    作為一種普及的影像學(xué)CT,如果被檢測者的肺組織密度有差異,可能會有不同影像表現(xiàn)的假象,混淆醫(yī)生的判斷.而且肺部發(fā)生感染時間,依據(jù)人體免疫狀態(tài)差異可能不同,CT表現(xiàn)也可能隨著診斷時機而不同,顯然對新型冠狀病毒感染的判斷有影響

    ②CT陰性同樣也不能排除新冠

    CT陽性不一定是新冠肺炎,同樣CT陰性也不能排除新型冠狀病毒感染的輕癥患者.冬春季節(jié)本來就是流感高發(fā)季節(jié),新冠肺炎與其他病毒性肺炎、機化性肺炎、嗜酸性肺炎等在影像學(xué)表現(xiàn)上存在重疊,鑒別上具有一定的困難.

    ③交叉感染風(fēng)險大

    CT室為了達到防塵、控溫的目的,設(shè)計上本來就具有空間密閉、空氣流通較差、細菌容易滋生的特點.疫區(qū)內(nèi)人員復(fù)雜、空氣中病毒濃度高等更增加了共用CT人群的交叉感染概率.

    北醫(yī)三院孫永昌教授則提出:目前從我們診斷的新型冠狀病毒肺炎病例來看,目前的咽拭子病毒核酸檢測總體上是可靠的,也就是說絕大多數(shù)高度疑似的病例,得到了病毒核酸檢測陽性的支持.

    但確實也有個別病例,有明確的流行病學(xué)史,臨床表現(xiàn)、實驗室檢查,特別是肺部CT表現(xiàn),與新型冠狀病毒肺炎是一致的,但兩次核酸檢測是陰性.對于這樣的病例,我們會按照臨床常規(guī)做法,先作出臨床診斷,按照新型冠狀病毒肺炎進行管理和治療.針對不同標本進行檢測,試用多種檢測方法,對檢測方法進行優(yōu)化,都有望進一步提高病原學(xué)診斷水平.

    3因核酸檢測假陰性率高會導(dǎo)致病患大量漏診?

    大家不必太過憂慮...

    核酸檢驗是作為新型冠狀病毒確診標準,但核酸檢測陰性并不是排除感染的依據(jù).

    對于還沒確診的患者,會被列為疑似患者.

    疑似患者在后續(xù)診治過程中,還會多次進行核酸檢測和鑒別診斷,最終得到確診結(jié)果.

    按照《新冠肺炎的肺炎診療方案(試行第五版)》:

    對于非湖北地區(qū),有流行病學(xué)史中的任何一條,且符合臨床表現(xiàn)中任意2條.無明確流行病學(xué)史的,符合臨床表現(xiàn)中的3條將被列為疑似病例.

    對于湖北地區(qū)——

    有流行病學(xué)史中的任何一條或無流行病學(xué)史,且同時符合臨床表現(xiàn)中2條將被列為疑似病例.如果疑似病例具有肺炎影像學(xué)特征者,可以臨床診斷為新冠肺炎.